肠黏膜免疫屏障及其保护措施

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只看楼主更多操作 0 发表于: 2020-01-10

肠黏膜免疫屏障及其保护措施

——摘自《动物营养学报》
　　摘　要：肠黏膜是构成动物体内与外界环境之间最大的接触表面，是易受病原体定植和入侵的最常见部位。肠黏膜免疫屏障作为保护动物机体免受外来病原微生物侵扰的重要防线，可在抗原的刺激下利用免疫细胞和免疫相关物质产生特异性免疫应答，同时可对无害抗原下调免疫反应或产生免疫耐受。研究肠黏膜免疫屏障功能作用的机制并通过人为保护性措施来预防和修复肠黏膜免疫功能损伤对于动物机体免疫屏障功能的正常发挥和生产实践具有重要意义。
　　关键词：肠黏膜；免疫屏障；保护措施

　　我们通常所说的肠道屏障功能主要是依靠肠黏膜屏障功能来实现的，肠黏膜不仅是动物机体重要的消化吸收场所，同时也是抵御毒性大分子、防止机体感染的重要局部部位。正常情况下，肠黏膜处于低渗状态，肠黏膜上皮细胞的紧密连接结构状态和肠道相关淋巴组织GALT的免疫防护作用可有效地阻止大分子物质通过，尤其是抑制细菌、毒素等通过肠黏膜向机体内部扩散的途径。但是肠黏膜屏障在受损时就会为细菌、组胺和内毒素等有害物质吸收入血提供通道，尤其是内毒素，其吸收入血会产生一系列的放大反应，轻则引起炎性反应、黏膜感染，重则导致动物多器官和系统性损伤，甚至导致机体不可抑制性的炎症反应，进而危及生命[1]。肠黏膜屏障主要包括机械屏障、生物屏障、化学屏障以及免疫屏障[2]，本文主要对肠黏膜免疫屏障的功能特点、免疫机制以及保护性措施进行综述。

　　1　肠黏膜免疫屏障的结构特点和免疫机制
　　1.1　肠黏膜免疫屏障的结构特点
　　肠黏膜免疫屏障是迄今为止动物和人类最重要的屏障之一[3-4]。肠黏膜免疫是区别于动物整体免疫系统的局部免疫，主要在抗原的刺激下产生局部的免疫反应，中和抗原物质，以避免机体本身受到损害。肠黏膜免疫屏障主要由GALT 及其分泌的分泌型免疫球蛋白ＡsIgA、细胞因子等免疫生成物质构成。GALT 包括派伊氏结PP、黏膜淋巴集合体、弥散黏膜淋巴组织以及免疫细胞，其中免疫细胞包含肠上皮细胞IEC、上皮内淋巴细胞IEL和固有层淋巴细胞LPL等。

　　1.2　肠黏膜免疫屏障的免疫机制
　　肠黏膜免疫屏障主要是由摄取、递呈、处理抗原的诱导部位免疫细胞和发生免疫反应的效应部位免疫细胞共同发挥免疫功能构成的独立免疫体系，其以sIgA介导的体液免疫为主，细胞毒性介导的细胞免疫为辅。肠黏膜免疫应答是免疫系统的特殊免疫细胞对于潜在危害病原进行识别及处理的过程。

　　2　肠黏膜免疫屏障的保护性措施
　　鉴于肠黏膜免疫屏障对动物机体免疫健康影响意义重大，因此关于肠黏膜免疫屏障功能的调节与保护有必要进行深入研究，以下是常见的黏膜免疫屏障的调节保护性措施。

　　2.1　益生菌
　　肠道栖息着数量巨大的菌群，作为肠黏膜的潜在致病性抗原，不仅时刻威胁肠黏膜，还对黏膜免疫屏障具有明显的刺激作用。肠道菌群影响黏膜免疫抗原提呈通路的活化[10]、sIgA 和细胞因子的生成以及免疫应答的激活等。现阶段，益生菌制剂的添加应用是维持肠道菌群平衡、改善肠黏膜免疫屏障功能最有效的保护措施之一。
　　益生菌是一群可以在胃肠道内定植的有益微生物群落，主要包括乳酸菌、双歧杆菌、酵母菌、芽孢杆菌等，不仅可有效地维持肠道内菌群平衡，即抑制病原菌在肠道的黏附定植和腐败菌的过度生长、促进有益菌生长，还能与肠黏膜共同构成一道屏障，增强肠黏膜紧密连接蛋白的表达，并对于sIgA、细胞因子、肠黏膜淋巴细胞都有明显的调节作用，具有明显的维护正常肠道菌群环境、优化肠黏膜免疫系统、预防和治疗特殊病理状况的多重保护菌株特性。

　　2.2　饲粮调控
　　肠道是营养物质消化吸收的主要场所，动物机体肠内和肠外的特定营养状态很大程度上影响肠黏膜免疫屏障功能，适当调控饲粮营养因子水平是维持正常肠内营养供给、保证肠黏膜免疫屏障功能的最重要且最常见的调节、保护性措施，主要包括补饲精氨酸Arg、谷氨酰胺Gln及锌Zn、硒Se和维生素Ａ等微量元素。

　　2.2.1　补饲Arg 和Gln
　　Arg是一种条件性必需氨基酸，作为一氧化氮的前提物质，不仅在营养代谢中起重要作用，参与蛋白质的合成以及尿素、肌酸、多胺和激素的合成与释放，还对肠黏膜免疫屏障功能起着至关重要的调节保护作用。Arg 可促进肠道Ｔ细胞活化，增加吞噬细胞活性，强化肠道免疫屏障对外来病原体、内毒素的清除作用。研究表明，饲粮添加Arg 对多种病理因素尤其脂多糖（ＬＰＳ）、热应激等所致的肠黏膜损伤有明显的缓解作用，改善肠黏膜结构及免疫屏障功能[14]。
　　Gln 是一种条件性必需氨基酸，是肠黏膜细胞蛋白、核酸合成的底物。Gln 是肠道上皮细胞和淋巴细胞的最主要能源物质，同时又是细胞增殖分化的氮源，可满足上皮细胞快速增殖、修复的需要，充分保证肠道正常发育，尤其是降低应激状态所导致的肠黏膜通透性变化，稳定肠黏膜上皮细胞的紧密连接结构[17]，抑制细菌和毒素的移位侵入途径，并大幅度增强肠黏膜免疫性能，提高淋巴细胞、吞噬细胞功能。因此，在饲粮中可以考虑添加适量的Gln 以维持上皮细胞增殖与修复的需要，进而保护肠道屏障功能，缓解多种因素所致的黏膜损伤状况。

　　2.2.2　饲粮Zn、Se水平
　　Zn、Se不仅是维持动物肠道健康的重要营养性微量元素，还可通过结合抗体和细胞因子来调节黏膜免疫应答。饲粮中适宜的Zn 水平可促进肠黏膜sIgA 和IL?2 的分泌，进而维持肠黏膜免疫屏障功能，同时针对动物机体抗氧化能力、生产性能以及肠炎症类疾病的防治具有较好的饲喂效果[20-21]。谷胱甘肽过氧化物酶GPx是动物机体抗氧化和局部、整体免疫的关建酶[23]，而Se作为GPx的重要组成成分，可维持肠黏膜屏障相对稳定。值得注意的是，过量尤其是中毒剂量的Zn、Se水平严重影响胃肠黏膜结构完整性和上皮淋巴细胞数量、结构。因此，应控制饲粮适宜的微量元素水平，同时注意微量元素之间的协同、拮抗作用。

　　2.2.3　饲粮维生素A水平
　　维生素A动物机体内的代谢产物，视黄酸影响肠黏膜DC数量、sIgA 含量、T细胞和B细胞功能以及细胞因子的产生，同时VA也可减弱黏膜炎症和恢复维生素A缺乏所导致的黏膜免疫应答受损状况。DC是肠黏膜中功能最强的APC，其表面的TLR受体识别外源病原体刺激后，迅速诱导DC的成熟化并向次级淋巴组织迁移，进而与Ｔ细胞共同影响细胞因子和炎症因子的合成，产生一系列免疫应答。

　　2.3　预防应激
　　环境因素的突然变化（温度变化、饲粮变化、抗生素的使用等）、惊吓、束缚以及不可预见性的长时间慢性轻度应激等多种应激方式会对动物机体多系统多组织器官产生影响。肠道是最易受应激反应影响的器官之一，尤其肠黏膜结构的完整性受之影响更甚，诸多应激方式还会诱导肠黏膜免疫系统的免疫激活。其中热应激严重损伤动物机体的黏膜结构和黏膜免疫屏障性能，是动物生产性能和肠道健康的重要环境制约因素[27]。研究证实，热应激、氧化应激等抑制黏膜免疫功能的主要原因是其导致内毒素含量显著增加，进而诱导机体炎症反应。内毒素是革兰阴性细菌细胞壁外膜上的一种LPS与微量蛋白质的复合物。LPS对肠黏膜产生强烈的免疫刺激，使肠黏膜通透性增高、局部吞噬细胞和炎性介质数量增加，尤其破坏黏膜免疫的Ｍ细胞启动步骤，直接或间接损伤小肠黏膜屏障功能。

　　2.4 其　他
　　近年来，肠黏膜免疫保护的研究更加趋向于多组织器官、多层次营养和多应用水平相结合的研究方向发展，除上述所介绍的预防保护措施外，神经干预、核苷酸、脂肪酸、Ｎ-乙酰半胱氨酸、酵母复合物以及异麦芽低聚糖、低聚果糖等功能性低聚糖也是常见且应用效果明显的影响黏膜免疫屏障的重要因素。