无机氟中毒
动物氟中毒或氟病(Fluorosis)是指无机氟经饲料或饮水连续摄入，在体内长期蓄积所引起的全身器官和组织的毒性损害。其特征是发育的牙齿出现斑纹、过度磨损及骨质疏松和骨疣形成。氟中毒为人畜共患病。
病因 急性氟中毒主要是动物一次食入大量氟化物或氟硅酸钠而引起中毒，常见于动物用氟化钠驱虫时用量过大。慢性氟中毒是动物长期连续摄入少量氟而在体内蓄积所引起的全身器官和组织的毒性损害。主要见于以下原因：
1．自然环境因素。氟化物在自然界中分布广泛，某些种类的岩石含量较大，如花岗岩(0.06%)、氟石(49%)、冰晶石(54%)、磷灰石(3.4%)、云母( 8 % )等，这些岩石是环境中氟化物的主要来源。其氟化物不断的浸出而进入土壤和地下水中，使生长在这些地区的牧草和农作物氟含量增加，特别在干旱、半干旱地区，气候干燥，降雨量少，地表蒸发强，浅层地下水流动不畅，氟化物高度浓缩，在碱性环境中，氟以活泼的离子状态存在于水中，更易吸收。我国的自然高氟区主要集中在荒漠草原、盐碱盆地和内陆盐池周围，当地植物氟含量达40～lOOu g/g，有些牧草高达500 u g/g以上，超过动物的安全范围。我
国规定饮水氟卫生标准为0.5～l.Ou ~ml，一般认为，动物长期饮用氟含量超过2u ~ml的水就可能发生氟中毒。
2．工业环境污染。某些工矿企业（如铝厂、氟化盐厂、磷肥厂、炼钢厂、氟利昂厂、水泥厂等）排放的工业“三废”中含有大量的氟，污染邻近地区的土壤、水源和植物。工业排放的常见氟化物是氢氟酸(HF)和四氟化硅(SiF4)，二者均具有很强的毒性，进入土壤和水中的氟化物被植物吸收，且在植物体内富集，空气中的氟化物可被植物叶面的气孔吸收或降落在植物的表面，造成放牧动物氟中毒。在工业污染区研究表明，枯草期牧草氟含量明显高于青草期。一般认为家畜牧草氟含量达40u g/g可作为诊断氟中毒指标。
3．长期饲喂未脱氟的矿物质添加剂，如过磷酸钙、天然磷灰石等。
发病机理 氟是一种对细胞有毒害作用的原生质毒物。过量进入体内，除引起骨骼和牙齿的严重损伤外，导致机体各个组织器官结构和功能的改变。
1．氟对骨骼和牙齿的影响。摄入的氟很快被吸收转移到血液中，几乎立即与钙反应形成氟化钙。氟正是以氟化钙的形式进入硬组织中并取代表面阴离子，使骨盐的羟基磷灰石结晶变成更加坚硬且不易溶解的氟磷灰石结晶。由于氟与钙有很强的亲和力，血清中的钙逐渐地与氟结合，因而当较多的氟在骨骼中沉积时，骨盐的稳定性增加，并且氟能激活某些酶使造骨活跃，导致血清中离子钙降低，进而刺激甲状旁腺导致继发性甲状旁腺机能亢进，甲状旁腺激素和降钙素分泌增多，一方面加速骨的吸收，另一方面抑制肾小管对磷的再吸收，导致尿磷增高，影响钙、磷代谢，从而使骨骼中不断释放钙，同时氟对骨基质胶原的影响使骨基质性质改变也影响了骨盐沉积，引起机体骨质疏松，易于骨折。氟化钙大部分沉积在骨组织中，使骨质硬化，密度增高。因此，氟对骨的双向作用使人和动物氟中毒时骨质出现硬化、疏松或两者共存一体。对软骨细胞的毒害影响了软骨的成骨过程，严重者生长发育受阻。对骨膜、骨内膜的刺激常导致骨膜、骨内膜增生和新骨形成，发生骨骼形态和功能的改变。
氟主要损害发育期的牙齿。在牙胚发育期间，过量的氟使造釉母细胞受毒害，造釉细胞发育和功能受影响，阻碍牙釉质的发育和矿化，导致釉质失去正常结构，引起原发性牙釉质缺损。表现为釉柱排列紊乱、松散，中间出现空隙，釉柱及其基质中矿物晶体的形态、大小和排列异常，釉面失去正常光学特性。同时牙本质矿化亦受影响，牙小管发育不良，牙齿脆弱、易磨损，形成波状齿或阶状齿，影响动物采食和咀嚼。严重中毒时，成釉质细胞坏死，造釉停止，导致釉质缺损，形成发育不全的斑釉（氟斑牙）。氟主要损害发育期的恒牙，研究表明，各种家畜的牙齿对氟的敏感期（恒牙生长期）不同，羊6～30月龄，牛1.5～3岁，马2～7岁。牙齿的受损程度与发育期摄氟量密切相关。
2．氟对细胞的毒性。许多研究表明，大量摄入氟化物对细胞膜和原生质均有毒害作用，认为氟是具有细胞毒和原生质毒的元素。Berry等(1963)在体外培养细胞时发现，培养液中高浓度的氟对细胞的生长有明显抑制作用，当氟含量为20～30u g/ml时，细胞增殖率
分别下降20%和50%，认为这种抑制作用主要是由于直接损伤了细胞结构或对特异酶的抑制。同时发现，氟使蛋白质和DNA合成率下降，抑制DNA聚合酶的活性，使DNA的切除修复功能受损，DNA前体的磷酸化过程受到明显影响。
3．氟对酶的毒性作用。氟对体内许多酶都具有毒性作用。高氟可抑制烯醇化酶，使糖代谢障碍；抑制骨磷酸化酶，影响钙磷代谢；破坏胆碱酯酶，影响神经传导功能；并可抑制辅酶I、Ⅱ系统，影响机体三羧酸循环，妨碍氧化磷酸化，阻止能量代谢。另外，氟还使机体肝琥珀酸脱氢酶、三磷酸腺苷酶、碱性磷酸酶和骨骼肌琥珀酸脱氢酶活性降低。氟对酶的毒性作用与氟的浓度、作用时间长短以及酶的结构等因素有关。一般小剂量短期作用使一些酶活性加强，而大剂量长期作用则往往抑制一些酶的活性。
4．氟对肝脏的损害。氟可严重损害肝脏，表现不同程度的退行性变化，一方面使肝脏组织结构和功能出现异常，如血清白蛋白含量降低，球蛋白含量和转氨酶活性升高，肝细胞脂肪变性，甚至灶性坏死，间质炎性细胞浸润，纤维结缔组织增生。另一方面还表现肝脏内许多酶系统的变化。但其损害机理仍不完全清楚。有学者研究了氟致大鼠肝脏脂质过氧化作用，表明氟使肝脏自由基、脂质过氧化(LPO)产物含量显著增加，GSH含量和GSH-Px活性显著下降，说明过量氟可使大鼠肝脏脂质过氧化作用增强，可能诱发肝脏脂质过氧化损伤。有人还发现，慢性氟中毒大鼠肝组织脂质过氧化分解产物丙二醛(MDA)含量增加，肝脏损伤指标甘油三酯(TG)和血清丙氨酸转氨酶(ALT)活性显著升高，进一步证实肝脏脂质过氧化指标的变化与肝损害指标变化之间存在一定平行关系，从而提示慢性氟中毒引起肝脏脂质过氧化可能是肝脏损伤的重要机理之一，并发现慢性氟中毒可使肝线粒体和微粒体这两种亚细胞器发生脂质过氧化分解作用。
5．氟对肾脏的损害。肾脏是机体的主要排泄器官，又是氟蓄积量较高的脏器。动物实验表明，高氟摄入可抑制肾小管上皮一些酶的活性，近曲小管上皮细胞发生变性、坏死。
因此，认为肾脏是氟的重要非骨相靶器官之一。氟暴露剂量和时间与肾小管病变程度和性质呈一定的剂量一效应和时间一效应关系，慢性氟中毒时肾小管上皮细胞内多种细胞器均有损伤。同时发现，肾脏碱性磷酸酶和三磷酸腺苷酶活性减弱，且与中毒时间的延长呈正比。由此可见，氟可引起肾脏结构和功能的变化，特别是慢性氟中毒对动物肾功能的监测有助于判断中毒程度。
6．氟对内分泌腺的损害。氟对甲状腺的损害早已证实，人甲状腺肿的发病随饮水氟含量的增加而增高，日本报道牛的“厌食症”与摄氟过量引起的甲状腺功能低下有关。目前的研究表明，氟对甲状腺的损害可能与以下因素有关：(1)氟与碘竞争，抑制了甲状腺摄取碘；(2)氟抑制了能使甲状腺球蛋白分子分解成甲状腺素(T4)和三碘甲状腺原氨酸(T3)的蛋白酶活性，使血清中T3. T4水平降低；(3)氟通过影响下丘脑和垂体前叶调节的反馈机制来控制甲状腺的分泌；(4)氟破坏了甲状腺组织细胞的功能。 氟化物可使甲状旁腺机能亢进。组织学研究表明，氟中毒动物甲状旁腺主细胞肥大、增生，细胞内含有丰富的成层排列的粗面内质网和很多膨胀的高尔基复合体，胞浆突释放分泌颗粒，主细胞浆中可见糖原聚集及细胞间隙增大。这种变化可能是慢性氟中毒骨骼中大量氟磷灰石沉积，溶解度低，血液中离子钙减少，引起甲状旁腺代偿性增生，功能亢进。
高氟摄入可影响动物和人的泌乳。其机理可能是氟中毒时下丘脑促垂体催乳素(PRL)分泌的5一羟色胺(5-TH)系统活动减弱，而抑制PRL分泌的多巴胺(DA)系统活动增强，垂体PRL分泌受到抑制；此外过多的氟也对垂体PRL细胞具有直接损伤作用。在这两个因素共同参与下垂体PRL合成和或释放减少而导致血清PRL水平下降，从而使泌乳期动物乳腺功能降低，乳汁分泌减少。同时氟化物可能也直接作用于乳腺的腺细胞而损害泌乳功能。由于中枢神经递质系统活动的改变在氟中毒所致泌乳不足发病学中的重要地位，可以考虑通过调控中枢递质系统的活动在预防和治疗氟中毒所致的泌乳不足方面可能具有应用前景。
7．氟对机体的免疫毒性作用。氟或氟化物可导致机体细胞免疫和体液免疫出现异常。氟化物能明显抑制实验动物特异性抗体的产生，使血清免疫球蛋白IgG、IgA. IgM含量发生变化，氟对体液免疫的毒性可能是通过抑制DNA和蛋白质合成以及抑制了体内多种酶系的活性，致使B淋巴细胞发育受阻，导致能分泌免疫球蛋白的B淋巴细胞数量减少，浆细胞产生抗体过程受到抑制，引起体液免疫功能下降。
氟化物在导致机体淋巴细胞数量减少的同时，使外周血液淋巴细胞转化能力和脾脏NK细胞的活性下降，T细胞分泌白介素Ⅱ的能力降低，还可使T淋巴细胞的a-醋酸萘酯酶(ANAE)活性明显降低及中性粒细胞吞噬指数下降。其原因可能是抑制DNA和蛋白质的合成，使淋巴细胞代谢和增殖受损，破坏淋巴细胞核酸的结构。
8．氟经胎盘的转运及对胎儿的影响。氟可引起人和动物胎儿骨骼的病理变化，母体慢性氟中毒对子代细胞和体液免疫功能均有损伤，其程度与摄入的氟呈正相关。目前已证实小白鼠、家兔、牛、豚鼠、犬和人的胎盘均可转输氟，并且发现不同种属动物胎盘转输氟的能力差异较大，其中小白鼠最强，依次为家兔、牛和豚鼠。
症状氟中毒在临床上主要表现为急性中毒或慢性中毒，慢性中毒最为常见。
1．急性氟中毒。一般在食入半小时左右出现症状，猪常表现流涎，呕吐，腹痛，腹泻，呼吸困难，肌肉震颤，瞳孔散大。多数家畜感觉过敏，出现不断咀嚼动作，严重时搐搦和虚脱，在数小时内死亡。有时动物粪便中带有血液和黏液。
2．慢性氟中毒。呈地方流行性，当地家畜发病率最高。牛羊对氟最敏感，特别是奶牛，其次是马，猪较少发生氟中毒。各种家畜的症状基本相同，主要表现为：幼畜在哺乳期内一般不表现症状，断奶后放牧3～6个月即可出现生长发育缓慢或停止，被毛粗乱，出现牙齿和骨骼的损伤，随年龄的增长日趋严重，呈现未老先衰。
牙齿的损伤是本病的早期特征之一，动物在恒牙长出之前大量摄入氟化物，随着血浆氟水平的升高，牙齿在形态、大小、颜色和结构方面都发生改变。切齿的釉质失去正常的光泽，出现黄褐色的条纹，并形成凹痕（图9-15，图9-16），甚至于牙龈磨平。臼齿普遍有牙垢，并且过度磨损、破裂，可能导致髓腔的暴露，有些动物齿冠破坏，形成两侧对称的波状齿和阶状齿（图9-17），下前臼齿往往异常突起，甚至刺破上腭黏膜形成口黏膜溃烂，咀嚼困难，不愿采食。有些动物因饲草料塞入齿缝中而继发齿槽炎或齿槽脓肿，严重者可发展为骨脓肿。当恒齿一旦完全形成和长出，它们的结构受高氟摄入的影响较轻。
骨骼的变化随着动物体内氟蓄积而逐渐明显，颌骨、掌骨、跖骨和肋骨呈对称性的肥厚，外生骨疣和骨变形。关节周围软组织发生钙化，导致关节强直，动物行走困难，特别是体重较大的动物出现明显的跛行。严重的病例脊柱和四肢僵硬，腰椎及骨盆变形。
X线检查表明，骨质密度增大或异常多孔，骨髓腔变窄，骨外膜呈羽状增厚，骨小梁形成增多，有的病例有外生骨疣，长骨端骨质疏松。
动物在摄入高氟的短期内并不表现中毒症状，在此潜伏阶段，动物受到两个重要的生理机制的保护，一方面骨骼蓄积氟，另一方面肾脏排泄部分摄入的氟。因此，早在病理学和临床症状出现之前尿氟就已升高，并且尿氟排泄量与氟摄入量呈正相关。一般认为，健康动物尿氟含量为2～6 u ~ml，随着氟摄入量的增加，尿氟很快上升到15～30 u g/ml，甚至可达到70～80 u ~ml。动物在正常状态下软组织中氟含量较低，且不随年龄而增加，慢性氟中毒时软组织中氟含量仅有少量增加。肾脏氟含量通常比其它组织高，可能是由于尿在肾脏贮留所致。
骨骼氟含量是诊断动物氟中毒最准确的指标之一。体内总氟的绝大部分存在于骨骼中，摄入量愈高，骨骼中氟的存留及比例愈高。并且动物的骨骼氟含量随年龄的增长而累积。一般认为，正常成年家畜脱脂骨中氟含量为300-600 u g/g，老龄家畜不超过1 600 u g/g，另外密质骨氟含量高于松质骨，牙齿中氟浓度略低于长骨中氟水平。长期摄入高氟在未出现中毒之前，骨骼和牙齿中氟含量已超出正常值许多倍。未出现临床中毒症状的猪骨骼氟含量可高达3 000-4 000 u g/g，奶牛和羊骨骼氟含量分别在4 500～5 500 u g/g和2 000～3 000u g/g之间为临界值。因此，对恒牙生长期的动物，骨骼氟含量超过1 200u g/g可作为氟中毒的指标，3 000u ~g以上为严重氟中毒，对老龄动物应具体分析。
动物氟中毒时肝脏、肾脏碱性磷酸酶和酸性磷酸酶活性降低，三磷酸腺苷酶活性升高，血清钙水平降低，血清及骨骼中碱性磷酸酶活性升高明显。
病理变化氟中毒动物表现消瘦，受损骨呈白垩状，粗糙，多孔，肋骨易骨折，常有数量不等的膨大，形成骨赘。腕关节骨质增生，母畜骨盆及腰椎变形。骨磨片可见骨质增生，成骨细胞集聚，骨单位形状不规则，甚至模糊不成形，哈氏管扩张，骨细胞分布紊乱，骨膜增厚。心脏、肝脏、肾脏、肾上腺等有变性变化。
诊断急性氟中毒主要根据病史及胃肠炎等表现而诊断。慢性氟中毒则根据牙齿的损伤、骨骼变形及跛行等特征症状，结合牧草、骨骼、尿液等氟含量的分析即可确诊。本病应与铜缺乏、铅中毒及钙磷代谢紊乱性疾病相鉴别。
防治急性氟中毒应立即抢救，小家畜可灌服催吐剂，内服蛋清、牛奶、浓茶等。各种动物均可用0.5%氯化钙或石灰水洗胃，同时可静脉注射氯化钙或葡萄糖酸钙补充体内钙的不足。配合维生素D、维生素Bi和维生素C治疗。
慢性氟中毒目前尚无完全康复的疗法，应尽快使病畜脱离病区，供给低氟饲草料和饮水，每日供给硫酸铝、氯化铝、硫酸钙等，也可静脉注射葡萄糖酸钙或口服乳酸钙以减轻症状，但牙齿和骨骼的损伤无法恢复。
预防慢性氟中毒主要采取以下措施：(1)对补饲的磷酸盐应尽可能脱氟，不脱氟磷酸盐氟含量不应超过lOOOu g/g，且在日粮中的比例应低于2%。(2)高氟区应避免放牧。(3)低氟牧场与高氟牧场轮换放牧。(4)饲草料中供给充足的钙磷。(5)在工业污染区根本的措施是治理污染源，在短时间内不能完全消除污染的地区可采取综合预防措施，如从健康区引进成年动物进行繁殖，在青草期收割氟含量低的牧草，供冬春补饲，有条件的建立棚圈饲养等。用肌肉注射亚硒酸钠和投服长效硒缓释丸预防山羊氟中毒取得
了满意的效果。
